Forschung - Hirnliga e.V.

Alzheimer-forschung

Alzheimerforschung

Nur klinische Forschung kann die Alzheimer Erkrankung besiegen

Die Alzheimer Erkrankung ist die häufigste Form der Demenz. In Deutschland leben gegenwärtig ungefähr 1,7 Millionen Menschen mit Demenz, davon mehr als die Hälfte, etwa eine Million, mit der Alzheimer Demenz (AD), so benannt nach ihrem Erstbeschreiber Alois Alzheimer im Jahr 1907.

Zwei Typen von Alzheimer

Es gibt zwei Typen der AD: eine seltene familiäre Form bei der der Erkrankung genetische Veränderungen (Mutationen) zugrunde liegen, die in einem autosomal dominanten Muster vererbt werden; letzteres bedeutet, dass Nachkommen von Alzheimer Patienten mit mindestens 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit ebenfalls an einer AD erkranken.

Bei der zweiten und häufigsten Form, der sporadischen AD, spielen bestimmte genetische Besonderheiten eine Rolle (APO-E4 Allel-Hetero- oder Homozygotie), weil sie das Risiko eine AD zu entwickeln, 2,4-fach im Zusammenspiel mit anderen Risikofaktoren erhöhen können. Von diesen „anderen Risikofaktoren“ ist Alter der wichtigste: Mit höherem Lebensalter steigt die Wahrscheinlichkeit, eine Alzheimer Demenz zu entwickeln. Allerdings scheint es auch so zu sein, dass ab dem 100. Lebensjahr diese Wahrscheinlichkeit wieder sinkt.

Ursachen für Alzheimer

Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung finden sich typische Veränderungen der Gehirnzellen (Neurone): das Volumen der Hirnmasse nimmt ab (Hirnatrophie), die Proteine Amyloid und TAU verklumpen neuronale Strukturen (Plaques und Neurofibrillen), Entzündungsstoffe im Gehirn sind aktiviert und „Stoffwechselabfälle“ können nicht ausreichend entsorgt werden. Alle diese Auffälligkeiten beeinträchtigen das normale Funktionieren des Gehirns und führen allmählich zu kognitiven Einbußen, als erstes sichtbar als eine Orientierungs-und Gedächtnisstörung.

Diese krankhaften Prozesse entwickeln sich langsam, und meistens dauert es Jahre, bis sich die neuronalen Schäden, die schon von Aloys Alzheimer beschrieben wurden, durch Beschwerden beim Patienten bemerkbar machen.

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Neue Erkenntnisse durch die moderne Bildgebung

Es waren die großen Fortschritte in der Bildgebung und in der Molekularbiologie, die in den vergangenen 50 Jahren viel zur Erkenntnis der Prozesse bei der Entwicklung einer Alzheimer Demenz beigetragen haben.

Die moderne Bildgebung erlaubt es beim lebenden Menschen dem Funktionieren und der Aktivität des Gehirns zuzuschauen, das Volumen einzelner Hirnregionen zu bestimmen und
die Anreicherung pathologischer Proteine wie Amyloid und TAU zu messen. Alle diese Parameter werden mit der kognitiven Leistung des Individuums abgeglichen. So wurde gezeigt, dass eine Hirnatrophie und eine „Beladung“ des Gehirns mit Amyloid Plaques und TAU Neurofibrillen umso größer ist, je eingeschränkter die kognitive Kapazität des Untersuchten ist.

Die moderne Bildgebung erlaubt es beim lebenden Menschen dem Funktionieren und der Aktivität

des Gehirns zuzuschauen, das Volumen einzelner Hirnregionen zu bestimmen und die Anreicherung pathologischer Proteine wie Amyloid und TAU zu messen.

Alle diese Parameter werden mit der kognitiven Leistung des Individuums abgeglichen. So wurde gezeigt, dass eine Hirnatrophie und eine „Beladung“ des Gehirns mit Amyloid Plaques und TAU Neurofibrillen umso größer ist, je eingeschränkter die kognitive Kapazität des Untersuchten ist.

Die Suche nach medikamentöser Behandlung

Neue Medikamente gegen Alzheimer werden dringend benötigt. Bisher lässt sich Alzheimer zwar behandeln, aber nicht heilen. Das bedeutet, dass sich die Symptome der Alzheimererkrankung verbessern lassen – aber irgendwann muss doch trotz Therapie mit einer kontinuierlichen Verschlechterung gerechnet werden. Es werden neue Medikamente gebraucht, die erstens die Symptome deutlicher verbessern, als es die gegenwärtig zugelassenen Medikamente tun und zweitens den Krankheitsverlauf beeinflussen, indem sie die der Alzheimererkrankung zu Grunde liegenden Mechanismen positiv verändern.

Grundlagenforschung an Modellen

Die Entwicklung neuer Medikamente basiert heutzutage häufig auf Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung. Die Molekularbiologie hat es ermöglicht, „tierische Modelle“ für die Alzheimer Erkrankung zu konstruieren, die die Gehirnveränderungen beim Menschen nachahmen. Dafür werden lebende Tiere, in der Regel Mäuse, genetisch so verändert, dass sie sowohl im beobachtbaren Verhalten (Kognition) als auch im Gehirn ähnliche Veränderungen zeigen wie beim Menschen mit der Alzheimer Demenz.

Solche Tiermodelle sind für die Grundlagenforschung von enormer Bedeutung. Sie erlauben neuronale Prozesse zu manipulieren und daraus auf die molekularen Vorgänge zurückzuschließen, die zum Absterben von Nervenzellen (Hirnatrophie), zur Ablagerung von krankhaftem Eiweiß (Amyloid-und Tauablagerung), und/oder zu Entzündungsreaktionen bei der Alzheimer Erkrankung führen. Aus vielen solcher „Mäusestudien“ sind Hypothesen zur Krankheitsentstehung der Alzheimer Demenz erarbeitet worden.

Das prominenteste und am intensivsten erforschte Tiermodell der Alzheimer Erkrankung geht von einer krankhaften Umsetzung bestimmter Erbinformationen aus. Dies kann zu einer vermehrten Produktion von schädlichem Eiweiß (Amyloidfragmenten und fehlerhaften TAU-Proteinen) führen. Nachfolgend oder gleichzeitig werden Entzündungsreaktionen angestoßen, die Selbstheilungskräfte (regenerative Funktionen) des Gehirns sind überfordert und es kommt zum Absterben von Nervenzellen (Neurodegeneration). Im Tierexperiment zeigt sich das durch das Unvermögen der Mäuse sich zu orientieren, sich etwas zu merken beziehungsweise etwas Neues zu lernen, ähnlich wie bei Menschen mit Alzheimer Erkrankung.

Aus vielen solcher „Mäusestudien“ sind Hypothesen zur Krankheitsentstehung der Alzheimer Demenz erarbeitet worden.

Sind Tiermodelle übertragbar?

Das Tiermodell für eine Erkrankung prägt in einem nächsten Schritt die Therapieforschung. Da man im Labor geklärt hat, wie sich durch welche molekularbiologische Manipulationen bei der Maus „Alzheimer erzeugen“ lässt, können nun Strategien zur Korrektur, das heißt zur Therapie (an der Maus) systematisch ausprobiert werden. Ist eine „Maustherapie“ erfolgreich, wird diese Strategie für die Anwendung beim Menschen adaptiert.

Hierzu ein Beispiel: In den letzten zwei Dekaden wurde das elegante therapeutische Prinzip der Anwendung von Antikörpern gegen krankhafte Eiweiße intensiv bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer Demenz untersucht. Diese Strategie hatte bei der „Alzheimer Maus“ einen deutlich positiven Effekt gezeigt. Leider waren die klinischen Studien mit vielen Tausenden von Patienten und mehreren unterschiedlichen Impfstoffen bisher nicht erfolgreich und keine dieser Immunisierungsstrategien führte zu einer behördlichen Zulassung. Woran kann das liegen?

Die Beschränkungen der Grundlagenforschung

Tiermodelle einer komplexen Erkrankung wie Alzheimer sind notwendigerweise beschränkt auf einen Mechanismus, auch wenn sie mit hohem technischen (und finanziellen) Aufwand betrieben werden. Möglicherweise spielen beim Menschen die bisher bekannten Veränderungen doch nicht die entscheidende Rolle, möglicherweise ist das Zusammenspiel von auf- und abbauenden Mechanismen im menschlichen Gehirn nur bedingt mit der Maus vergleichbar, möglicherweise ist das Tiermodell nicht ausreichend um die komplexen Vorgänge im Menschen zu simulieren. Sicher aber ist: Nur die klinische Forschung, das heißt die Forschung mit und am Menschen mit Alzheimer, wird entscheiden, ob eine grundlagenwissenschaftlich entwickelte Therapie gegen „das Vergessen“ wirksam, sicher und ethisch vertretbar ist. Deshalb muss klinische Forschung nachhaltig unterstützt und gefördert werden, ein Hauptziel der Hirnliga e.V.